Autores
María Enriqueta Núñez-Núñez
Servicio de Alergia e Inmunología Pediátrica, Departamento de Pediatría, Nuevo Hospital Civil de Guadalajara «Juan I Menchaca», Salvador Quevedo y Zubieta #750, Independencia Oriente, C.P. 44340 Guadalajara, Jalisco, México
Denisse Stephania Becerra-Loaiza
Estancia posdoctoral avalada por la Secretaría de Ciencias, Humanidades, Tecnología e Innovación (SECIHTI), Guadalajara, Jalisco, México
Laboratorio de Investigación en Ciencias Morfológico-Forenses y Medicina Molecular, Departamento de Morfología, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara, Sierra Mojada #950, Colonia Independencia, C.P. 44340, Guadalajara, Jalisco México
Contacto: denisse.becerra@edu.uag.mx
¿Por qué envejecen nuestras defensas?
El envejecimiento es un proceso biológico complejo que afecta progresivamente la función de múltiples órganos y sistemas. Entre ellos, el sistema inmunológico experimenta un deterioro gradual conforme avanza la edad, conocido como inmunosenescencia. Este término fue acuñado por Roy Walford en 1964, quien señaló que la falla de los procesos inmunológicos era un factor central en la biología del envejecimiento. La inmunosenescencia, resultado de esta disfunción inmunológica (figura 1), se caracteriza por una disminución de la capacidad del organismo para generar respuestas efectivas frente a distintos patógenos, lo que incrementa la susceptibilidad a infecciones, la falta de respuesta adecuada a vacunas, así como la aparición de cáncer y enfermedades autoinmunes. En conjunto, este fenómeno compromete tanto a la inmunidad innata como a la adaptativa (cuadro 1) [1].
| Cuadro 1. Comparación de parámetros inmunológicos entre adultos jóvenes y mayores. | |||
| Parámetro | Adulto joven | Adulto mayor | Consecuencia clínica |
| Citocinas proinflamatorias | Niveles basales bajos | Elevadas (IL-6, TNF-a) y PCR | Inflammaging y mayor riesgo de comorbilidades crónicas |
| Macrófagos y neutrófilos | Fagocitosis eficiente | Fagocitosis reducida | Mayor susceptibilidad a infecciones y cáncer |
| Producción de IL-2 | Normal | Disminuida | Baja proliferación y activación de linfocitos T |
| Linfocitos T vírgenes | Alta producción | Producción reducida | Menor respuesta frente a nuevos antígenos |
| Anticuerpos | Alta afinidad y especificidad | Baja afinidad y especificidad | Menor eficacia de las vacunas |
La inmunidad innata constituye la primera línea de defensa, formada por defensas físicas (piel y mucosas) y celulares (macrófagos, monocitos, neutrófilos, células dendríticas y asesinas naturales o NK). Con la edad, esta línea de defensa sufre alteraciones relevantes que comprometen la eficacia de la inmunidad innata y obligan al organismo a depender cada vez más de la inmunidad adaptativa: 1) Las barreras epiteliales se vuelven menos efectivas, sobrecargando al sistema inmune. 2) Macrófagos y neutrófilos tardan más en activarse y son menos eficientes en la destrucción de patógenos, lo que incrementa la incidencia de infecciones y cáncer. 3) Las células NK reducen su capacidad proliferativa: mientras en adultos jóvenes (<41 años) es robusta, en mayores de 41 – 80 años está claramente disminuida [2,3].
Cuando estas defensas iniciales no logran contener a un agente externo, entra en acción la inmunidad adaptativa, reconocida por su especificidad y memoria inmunológica. Aquí intervienen dos protagonistas: los linfocitos T y los linfocitos B.
Los linfocitos T, que maduran en el timo, reconocen a través de su receptor TCR péptidos procesados y presentados por células presentadoras de antígenos, unidos a los complejos principales de histocompatibilidad tipo I y II (MHC-I y MHC-II, por sus siglas en inglés). Si estos péptidos son reconocidos con alta avidez, los linfocitos entran en apoptosis, evitando así la supervivencia de linfocito T autorreactivos. Posteriormente, continúan su diferenciación en linfocitos T CD4+ cooperadores o T CD8+ citotóxicos y, tras la activación, se diferencian en células efectoras y de memoria. De igual manera, los linfocitos T reguladores (Treg: T CD3+CD4+CD25+FoxP3+), que también maduran en el timo, son fundamentales para mantener la tolerancia inmunitaria [2].
Mientras que los linfocitos B reconocen antígenos a través de sus receptores (IgM e IgD) y, tras la activación, se diferencian en células plasmáticas productoras de anticuerpos específicos, su función principal es reconocer, neutralizar y marcar a los patógenos para que sean eliminados por macrófagos, además de conferir memoria inmunológica. Es importante mencionar que tanto linfocitos T como linfocitos B, una vez que alcanza la maduración en las etapas ontogénicas, pueden permanecer como linfocitos T vírgenes Linfocitos T CD4+ o CD8+ (CD45RA) y linfocitos B vírgenes (IgD+CD27–) y, tras un estímulo antigénico, se transforman en células de memoria, asegurando así una respuesta más rápida y eficaz en futuros encuentros con el mismo patógeno [2].
Con la edad, la inmunidad adaptativa resulta particularmente vulnerable, en gran parte por que el timo el órgano donde maduran los linfocitos T empiezan a “apagarse” [3]. Este proceso, llamado involución tímica, ocurre desde los 20 – 40 años y significa que la “fábrica de nuevos soldados” (linfocitos T vírgenes) va cerrando poco a poco (atrofia progresiva del timo). Así el cuerpo deja de producir células nuevas (menor proliferación de timocitos y aumento en la apoptosis) y depende cada vez más de las que ya tiene en reserva. Con el paso de los años, el espacio perivascular tímico se agranda y se llena de tejido graso, interrumpiendo aún más la timopoyesis (generación de timocitos).
Estas alteraciones reducen la función tímica y, en consecuencia, la capacidad de generar nuevos linfocitos T, lo que obliga al sistema inmunológico a depender más de los linfocitos T de memoria. El problema es que esos linfocitos T de memoria responden con mayor lentitud a los antígenos y proliferan de forma menos eficiente, en parte por la disminución de la expresión de las señales químicas de interleucinas que los activan (como la IL-2). Además del aumento de LT de memoria disfuncionales, pierden moléculas clave como CD28 en LT CD8+, necesarias para mantenerse vivas y activas. Como resultado, las infecciones se vuelven más difíciles de combatir y las vacunas menos eficaces [3].
En este proceso, la involución tímica también implica cambios estructurales significativos, como la reducción de tamaño, la pérdida de tejido funcional y el reemplazo graso del parénquima tímico. En comparación con adultos jóvenes, el timo envejecido se visualiza en tomografía como una estructura pequeña, triangular y con mayor atenuación grasa [3].
Así como ocurre con los linfocitos T, también se presentan alteraciones en los linfocitos B y en la producción de anticuerpos. El envejecimiento impacta de manera importante en la diversidad del repertorio de linfocitos B, con una reducción de linfocitos B vírgenes y un aumento de los linfocitos B de memoria, lo que limita la capacidad de generar respuestas frente a nuevos antígenos. En paralelo, ciertos subgrupos de linfocitos B envejecidos presentan una masa mitocondrial incrementada y una producción incrementada de especies reactivas de oxígeno (ROS), consecuencia de cambios metabólicos asociadas a la edad. Aunque la cantidad de anticuerpos puede mantenerse estable, su calidad disminuye: los anticuerpos en adultos mayores presentan menor afinidad y especificidad, lo que explica la menor eficacia de vacunas como la de la gripe en este grupo [3,4].
Finalmente, otro de los mecanismos descritos es el estado inflamatorio crónico de bajo grado, fenómeno identificado desde la década de 1980 y denominado inflammaging por Claudio Franceschi en el año 2000. Se trata de un proceso progresivo caracterizado por la elevación de marcadores inflamatorios como TNF-a, proteína C reactiva (PCR), IL-6, IL-1RA, IL-18 e IL-1b, que contribuye al deterioro inmunológico y a la aparición de enfermedades asociadas al envejecimiento.
¿Qué riesgos trae el debilitamiento del sistema inmune en la vejez?
El debilitamiento del sistema inmunológico en la vejez no solo incrementa la vulnerabilidad frente a infecciones, sino también se asocia con una serie de consecuencias clínicas de gran impacto. Este fenómeno está relacionado con la pérdida de masa y fuerza muscular (sarcopenia) y no depende únicamente de infecciones, sino de otros factores como el daño celular por radicales libres, el desequilibrio de citocinas y la senescencia celular [1, 3, 4].
Además, el envejecimiento modifica la microbiota intestinal, lo que incrementa la producción de lipopolisacáridos (LPS). Estos activan el factor nuclear NF-kB, favoreciendo la sobreexpresión de IL-6 y potenciando el estado inflamatorio. Como resultado, se compromete la respuesta inmunológica y se facilita el desarrollo y progresión de enfermedades crónicas, en especial cardiovasculares, aterosclerosis, diabetes tipo 2, cáncer, enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer [1, 3, 4].
La combinación de inmunosenescencia e inflammaging genera un ciclo vicioso que se exacerba con la edad, promoviendo el deterioro inmunológico. A esto se suma el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP, por sus siglas en inglés), caracterizado por la liberación continua de moléculas inflamatorias que contribuyen a la fragilidad inmunológica [1, 3, 4].
Dado que la eficacia del sistema inmunológico es un indicador de salud y posible predictor de longevidad, preservar su funcionalidad es fundamental para mejorar la calidad de vida en adultos mayores.
¿Qué podemos hacer para mantener las defensas fuertes?
La ciencia ha demostrado que ciertos hábitos y estrategias pueden contrarrestar el desgaste del sistema inmunológico asociado al envejecimiento. Entre ellas destacan la nutrición, el ejercicio, el cuidado del microbioma intestinal y la vacunación (figura 2) [3].
Conclusiones
La inmunosenescencia y el inflammaging debilitan progresivamente nuestras defensas, aumentando el riesgo de infecciones, cáncer y enfermedades crónicas. Sin embargo, no son procesos inevitables. Mantener una nutrición equilibrada, realizar ejercicio regular, cuidar el microbioma intestinal y recibir la vacunación adecuada son estrategias que fortalecen la inmunidad y favorecen un envejecimiento saludable. En suma, preservar la función inmunológica es clave para vivir más y mejor.
Referencias
[1] Liu Z, Liang Q, Ren Y, Guo C, Ge X, Wang L, Cheng Q, Luo P, Zhang Y, Han X. Immunosenescence: molecular mechanisms and diseases. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):200. doi:10.1038/s41392-023-01451-2.
[2] Yu W, Yu Y, Sun S, Lu C, Zhai J, Lei Y, Bai F, Wang R, Chen J. Immune Alterations with Aging: Mechanisms and Intervention Strategies. Nutrients. 2024;8;16(22):3830. doi: 10.3390/nu16223830.
[3] Goyani P, Christodoulou R, Vassiliou E. Immunosenescence: Aging and immune system decline. Vaccines (Basel). 2024;12(12):1314. doi:10.3390/vaccines12121314.
[4] Pangrazzi L, Meryk A. Molecular and Cellular Mechanisms of Immunosenescence: Modulation Through Interventions and Lifestyle Changes. Biology (Basel). 2024 ;14(1):17. doi: 10.3390/biology14010017.
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