Autores
Griselda Hernández Tapia
Doctora en Genética Humana, Departamento de Biología Molecular y Genómica, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara, Guadalajara, Jal. México.
Carmen Magdalena Gurrola Díaz
Doctora en Ciencias Humanas, Instituto de Investigación en Enfermedades Crónico-Degenerativas, Departamento de Biología Molecular y Genómica, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara, Guadalajara, Jal. México.
Contacto: carmen.gurrola@academicos.udg.mx
La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) es una enfermedad progresiva, caracterizada por la limitación del flujo aéreo durante la respiración. Esta enfermedad presenta dos manifestaciones clínicas principales:
- Enfisema: Daño y/o destrucción del tejido pulmonar, principalmente en los alvéolos.
- Bronquitis obstructiva: Inflamación crónica de los bronquios que promueve la producción y acumulación excesiva de moco.
Los individuos que padecen EPOC pueden presentar una o ambas manifestaciones. Conforme avanza la enfermedad, los problemas respiratorios suelen agravarse hasta el punto de requerir hospitalización y, en los casos más graves, pueden llevar a la muerte. Es importante destacar que esta enfermedad es persistente, ya que no tiene cura, y tiende a empeorar con el tiempo (1).
Entre los factores de riesgo para el desarrollo de la EPOC, la exposición crónica a gases irritantes es la causa más común, destacando el humo del tabaco y la contaminación ambiental. Según la Organización Mundial de la Salud, fumar es el factor más frecuente, representando entre el 85% y el 90% de los casos. La EPOC es la tercera causa de mortalidad a nivel mundial, con 3.23 millones de defunciones reportadas en 2019 (1). A nivel nacional, el Instituto Mexicano del Seguro Social señala que esta patología afecta a 1 de cada 10 adultos mayores de 40 años, con aproximadamente 10 a 15 mil muertes anuales, lo que la posiciona como la novena causa de muerte en México. Se prevé un aumento en su prevalencia en las próximas décadas debido al incremento de la contaminación ambiental y a los cambios en los hábitos de exposición al humo del tabaco, especialmente en la población femenina (2).
La genética y la EPOC
La EPOC se considera una enfermedad multifactorial, lo que significa que su manifestación requiere tanto la exposición a factores de riesgo ambientales como alteraciones en la expresión de múltiples genes asociados a su desarrollo (3). La relación entre la genética y la EPOC ha sido ampliamente documentada. El primer análisis de asociación de variantes genéticas para esta enfermedad, publicado en 2009, reportó una vinculación entre los genes *CHRNA3/CHRNA5/IREB2* y su desarrollo. Desde entonces, se han identificado alrededor de 82 genes asociados a la EPOC. Entre ellos, destacan cambios importantes en la expresión de genes clave como HHIP, FAM13A, IREB2, AGER, MMP1, MMP12, SFTPD y FBLN5, los cuales están directamente relacionados con la susceptibilidad y el desarrollo de la enfermedad, proporcionando información valiosa sobre su fisiopatología (4).
MMP1, MMP12
Ambos genes codifican proteínas pertenecientes a la familia de las metaloproteinasas de matriz extracelular (MMPs). Estas enzimas se encargan de degradar componentes proteicos como el colágeno y la fibronectina, que conforman la matriz extracelular. Esta matriz es una red de moléculas que permite la unión de las células para formar tejidos. En pacientes con EPOC, hay un aumento importante en la expresión de ambos genes, principalmente en aquellos con enfisema. Esto se debe a que el incremento en la actividad de estas proteasas promueve la destrucción del tejido pulmonar (4).
FBLN5
Este gen codifica la proteína fibulina 5, otro componente importante de la matriz extracelular. Esta proteína facilita la unión entre células mediante la interacción con otras proteínas, como las integrinas. En pacientes con EPOC, se observa un aumento significativo en la expresión de este gen, ya que el tejido pulmonar intenta —sin éxito— reparar el daño causado por la actividad de las proteasas (4).
FAM13A
Gen que codifica una proteína del mismo nombre, responsable de activar la vía de degradación de ácidos grasos en las mitocondrias. La presencia de variantes génicas que aumenten su expresión o la actividad de la proteína resultante contribuye al desarrollo de EPOC. Esto ocurre porque la degradación excesiva de ácidos grasos promueve la producción de especies reactivas de oxígeno, las cuales activan procesos de apoptosis celular y destruyen el tejido pulmonar (3).
IREB2
Este gen codifica la proteína IRP2, encargada de regular la homeostasis del hierro intracelular. En pacientes con EPOC, se ha reportado un marcado aumento en su expresión, ya que el exceso de hierro en el tejido pulmonar favorece la producción de especies reactivas de oxígeno y perpetúa los procesos inflamatorios (3).
HHIP
Codifica la proteína de interacción con Hedgehog, que regula la formación y desarrollo del tejido pulmonar. Las variantes génicas que reducen su expresión o afectan la funcionalidad de la proteína están asociadas con la susceptibilidad a desarrollar EPOC. Esto se debe a que, en condiciones normales, esta proteína atenúa los procesos anómalos de remodelación del tejido pulmonar causados por la inflamación (4).
SFTPD
Este gen codifica la proteína surfactante D, uno de los principales componentes del surfactante pulmonar. Esta sustancia, de características similares al jabón, recubre el tejido pulmonar y lo protege contra agentes biológicos y químicos. Las variantes génicas que reducen su expresión o alteran la función de la proteína están directamente asociadas con la susceptibilidad a desarrollar EPOC, ya que disminuyen la capacidad protectora del surfactante frente a irritantes inhalados (4).
AGER
Gen que codifica receptores para compuestos de glucosilación avanzada en la membrana celular. Su función principal es iniciar la cascada de señales de alerta que activan el sistema inmunológico ante irritantes pulmonares. Su expresión está asociada tanto con la susceptibilidad como con el desarrollo de EPOC, ya que su sobreexpresión se relaciona con una hiperactivación del sistema inmune y la perpetuación de la inflamación (3).
Otros Genes
Además de los genes asociados a las manifestaciones clásicas de la EPOC, existen otros vinculados a características específicas de la enfermedad. Por ejemplo, la disminución de la función pulmonar se relaciona con la sobreexpresión de genes como TLR5, ST6GAL1, STT3B y FUT8. Asimismo, el aumento en la producción de tromboxano —provocado por la sobreexpresión del gen TBXAS1— está asociado a procesos de broncoconstricción. Estos y otros genes son estudiados para entender cómo su expresión influye en los diversos mecanismos que contribuyen al desarrollo de la EPOC (5).
Conclusiones
Los avances científicos y las nuevas tecnologías han permitido determinar la influencia de la expresión de ciertos genes en la susceptibilidad y el desarrollo de enfermedades como la EPOC. A partir de la información actual y futura en este campo, será posible desarrollar técnicas diagnósticas que detecten la enfermedad de manera temprana y diferencien el pronóstico de los pacientes según su patrón de expresión génica asociado a la EPOC. Asimismo, podría lograrse el diseño de tratamientos específicos dirigidos a restablecer la expresión normal de estos genes, lo que permitiría atenuar la progresión de la enfermedad y, en el mejor de los casos, revertirla significativamente.
Referencias
[1] Krishnan A, Turner AM. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: The Present and Future. Biomedicines. Feb 2022;10(2):499. doi:10.3390/biomedicines10020499. [citado 1 Oct 2024]
[2] Instituto Mexicano del Seguro Social. IMSS llama a población a evitar factores de riesgo que favorecen el desarrollo de EPOC [Internet]. Ciudad de México: IMSS; Nov 2023 [citado 17 Sep 2024]. Disponible en: https://www.imss.gob.mx/prensa/archivo/202311/576
[3] Cho MH, Hobbs BD, Silverman EK. Genetics of chronic obstructive pulmonary disease: understanding the pathobiology and heterogeneity of a complex disorder. Lancet Respir Med. May 2022;10(5):485-96. [citado 05 Oct 2024]
[4] Silverman EK. Genetics of COPD. Annu Rev Physiol. 2020;82:413-31. [citado 7 Sep 2024]
[5] Hu Y, Cheng X, Qiu Z, Chen X. Identification of Metabolism-Associated Molecular Subtypes of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021;16:2351-62. [citado 22 Sep 2024]
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