Autores
Anna Guadalupe López-Ceballos
Doctorado en Genética Humana, Instituto de Genética Humana “Dr. Enrique Corona Rivera”, vCentro Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara
Anahí González Mercado
Instituto de Genética Humana “Dr. Enrique Corona Rivera”, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara
Contacto: anahi.gonzalez@academicos.udg.mx
Imaginemos que un paciente llega a consulta con un diagnóstico de cáncer colorrectal (CCR). No hay antecedentes familiares claros, nadie en su familia ha tenido algo similar. La pregunta surge casi de inmediato: “¿Esto es hereditario?”.
Durante mucho tiempo, una de las primeras explicaciones, era que si hay cáncer, pensamos en alteraciones genéticas heredadas. Pero la realidad, cada vez más clara gracias a la investigación oncogenética, es que muchos casos no comienzan con lo que heredamos, sino con cambios que ocurren después. Para entender esto, hay que empezar con un pequeño protagonista: el ADN.
Dentro de todas las células del cuerpo, el ADN se copia constantemente, cada vez que una célula se divide, su información genética debe duplicarse con precisión. Pero este proceso no siempre es perfecto, pueden ocurrir errores, y ahí es donde entra el papel del gen MLH1.
Este gen forma parte de un sistema de reparación del ADN llamado mismatch repair (MMR). Su función es sencilla pero vital: detectar errores después de que el ADN se ha copiado y corregirlos antes de que se acumulen. Es, en esencia, el corrector ortográfico de nuestras células. Cuando este sistema funciona, mantiene la estabilidad del genoma. Pero cuando falla, la historia cambia.
MLH1, inestabilidad genómica y el papel de la epigenética
Sin MLH1 activo, los errores comienzan a acumularse, especialmente en regiones repetitivas del ADN llamadas microsatélites. Este fenómeno se conoce como inestabilidad de microsatélites (MSI) y es una característica clave en un subgrupo de CCR [1].
Durante años, la explicación principal para esta falla era la herencia. En el síndrome Lynch, por ejemplo, una persona nace con una alteración en genes como MLH1, lo que incrementa su riesgo de cáncer. Es el clásico modelo del “primer golpe”: el error ya está presente desde el inicio.
Pero algo no encajaba. Muchos pacientes con tumores que mostraban pérdida de expresión de MLH1 no tenían historia familiar, no había variantes heredadas detectables. Entonces, ¿por qué el gen no funcionaba?
La respuesta comenzó a tomar forma cuando los investigadores miraron más allá de la secuencia del ADN, enfocándose en su regulación. Aquí entra la epigenética.
La epigenética nos indica que sin cambiar el contenido del ADN, puede modificarse cómo se utiliza, apagando o encendiendo ciertos genes. Si consideramos al ADN como un gran libro de instrucciones, sería como si el libro estuviera intacto, pero ciertas páginas estuvieran pegadas o marcadas como “no leer” o “leer de nuevo” cuando no debería ser así.
Uno de los mecanismos más importantes es la metilación del ADN. En este proceso, se añaden grupos químicos, como metilos, a regiones específicas del ADN, especialmente en zonas reguladoras de los genes. Cuando esto ocurre en la región promotora de un gen, puede impedir que se active. Y eso es exactamente lo que sucede con MLH1 en muchos casos de CCR. El gen no está roto, no está ausente, no está alterado, está silenciado.
La hipermetilación del promotor de MLH1 es hoy reconocida como una causa frecuente de pérdida de su función en CCR esporádico, lo que lleva a MSI y progresión tumoral [1]. De hecho, se estima que la mayoría de los tumores con deficiencia en reparación de errores en el ADN y metilación de MLH1 son esporádicos, es decir, no hereditarios, sino resultado de cambios adquiridos a lo largo de la vida [2].
Lo más interesante es que estos cambios epigenéticos están influenciados por factores no genéticos como el envejecimiento, la dieta, la inflamación crónica e incluso factores ambientales y pueden contribuir a la alteración de los patrones de metilación del ADN. Esto refuerza la idea de que el desarrollo del cáncer no depende únicamente de la herencia, sino también de la interacción entre los genes y el entorno. Además, estos cambios pueden formar parte e interactuar con fenómenos más amplios, como el fenotipo metilador de islas CpG (CIMP), en el que múltiples genes pueden ser silenciados simultáneamente [3].
Incluso, estudios recientes han descrito las llamadas epimutaciones constitucionales de MLH1, que muestran cómo el silenciamiento puede estar presente desde etapas tempranas sin alteraciones en la secuencia del ADN [4].
Implicaciones clínicas: diagnóstico, riesgo y tratamiento
Desde el punto de vista clínico, distinguir entre una causa hereditaria y una epigenética tiene implicaciones importantes. Hoy en día, la evaluación del estado de metilación de MLH1 y de la MSI forma parte del estudio rutinario en muchos pacientes con CCR. Estas pruebas no solo ayudan a entender el origen del tumor, sino que también orientan decisiones médicas clave.
Por ejemplo, si se trata de un caso hereditario, como Síndrome Lynch, el impacto no se limita al paciente. Sus familiares pueden tener un mayor riesgo y beneficiarse de estrategias de detección temprana, como colonoscopías periódicas y asesoramiento genético. En cambio, si el origen es epigenético y esporádico, el enfoque cambia. El riesgo familiar no es el mismo, y las decisiones clínicas se centran principalmente en el manejo del paciente.
Además, la presencia de MSI y la pérdida de expresión de MLH1 tienen relevancia terapéutica. Los tumores con alta MSI suelen presentar una mayor carga mutacional, lo que los hace más visibles para el sistema inmunológico. Esto explica por qué estos pacientes pueden responder mejor a tratamientos como la inmunoterapia, usando fármacos como pembrolizumab [5]. Este tipo de información ha transformado la oncología moderna, acercándola cada vez más a la medicina personalizada.
Conclusiones
Más allá de la clínica, hay un mensaje contundente. La historia de MLH1 y su papel en el CCR nos obliga a replantear cómo entendemos la genética, porque durante mucho tiempo pensamos que el ADN era un destino fijo, un código que definía lo que éramos y lo que podríamos llegar a ser. Hoy sabemos que no es así. El ADN es dinámico, los genes pueden encenderse o apagarse. Y en ese proceso intervienen factores que van mucho más allá de la herencia. En otras palabras, no todo está escrito, y no todo lo escrito se lee. El caso de MLH1 es un ejemplo claro de esto. Nos muestra que el cáncer no siempre surge de un error heredado, sino muchas veces de un cambio en cómo se regula la información genética. Y eso modifica la conversación. Porque entender estos mecanismos no solo mejora el diagnóstico y tratamiento, sino que también nos recuerda algo fundamental: En genética, no basta con tener los genes correctos, lo importante es que estén activos cuando deben estarlo.
Referencias
[1] Rico-Méndez MA, García-Castillo H, López-Camarillo C, et al. MLH1 methylation status and microsatellite instability in colorectal cancer. Genes (Basel). 2025;16(2):182. doi:10.3390/genes16020182
[2] Hitchins MP, Ward RL. Constitutional (germline) MLH1 epimutations: mechanisms and clinical implications. J Natl Compr Canc Netw. 2023;21(7):743–752. doi:10.6004/jnccn.2023.7035
[3] Wang J, Li Y, Zhang L, et al. Identification of constitutional MLH1 methylation in colorectal cancer patients. Hum Pathol. 2025;147:104–112. doi:10.1016/j.humpath.2025.104112
[4] Pastore A, Polano M, Zanetti S, et al. MLH1 promoter methylation and CpG island methylator phenotype in colorectal cancer. Pathol Res Pract. 2024;248:154350. doi:10.1016/j.prp.2024.154350
[5] Gylling A, Renkonen-Sinisalo L, Järvinen HJ, et al. MLH1 promoter methylation and its role in colorectal tumorigenesis. Cancers (Basel). 2023;15(23):5601. doi:10.3390/cancers15235601
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